カテゴリ
全体 その他 感染症 骨粗鬆症 呼吸器科 神経内科 リハビリテーション科 脳外科 糖尿病 腎臓病 産婦人科 消化器 COVID-19 循環器 認知症 アレルギー科 精神科 血液内科 皮膚科 泌尿器科 内分泌 乳腺外科 がん 小児科 耳鼻咽喉科 生活習慣病 耳鼻咽喉科 一般外科 老年病科 再生医療 ゲノム医療 未分類 以前の記事
2023年 04月 2021年 08月 2021年 07月 2021年 06月 2020年 10月 2020年 09月 2020年 08月 2020年 06月 2020年 01月 2019年 11月 2019年 06月 2019年 03月 2019年 02月 2019年 01月 2018年 12月 2018年 11月 2018年 10月 2018年 08月 2018年 07月 2018年 06月 2018年 05月 2018年 03月 2017年 12月 2017年 11月 2017年 10月 2017年 08月 2017年 07月 2017年 05月 2017年 04月 2016年 12月 2016年 10月 2016年 08月 2016年 05月 2016年 01月 2015年 11月 2015年 08月 2015年 06月 2015年 05月 2015年 04月 2015年 02月 2014年 11月 2014年 10月 2014年 06月 2014年 05月 2014年 03月 2014年 02月 2014年 01月 2013年 11月 2013年 10月 2013年 09月 2013年 08月 2013年 04月 2013年 03月 2013年 02月 2012年 12月 2012年 06月 2012年 05月 2012年 04月 2012年 03月 2012年 02月 2012年 01月 2011年 12月 2011年 11月 2011年 10月 2011年 09月 2011年 08月 2011年 07月 2011年 06月 2011年 05月 2011年 04月 2011年 03月 2011年 02月 2011年 01月 2010年 12月 2010年 11月 2010年 10月 2010年 09月 2010年 08月 2010年 07月 2010年 06月 2010年 05月 2010年 04月 2010年 03月 2010年 02月 2010年 01月 2009年 12月 2009年 11月 2009年 10月 お気に入りブログ
メモ帳
最新のトラックバック
ライフログ
検索
タグ
その他のジャンル
ブログパーツ
最新の記事
ファン
記事ランキング
ブログジャンル
画像一覧
|
第26回日本糖尿病合併症学会でのシンポジウム「合併症の予防と治療を標的とした薬物療法」の記事で勉強しました。 Pleiotropic effectsを考慮した治療が重要 ~インクレチン関連薬~ 動脈硬化の発症・進展を抑制 インクレチン関連薬〔グルカゴン様ペプチド(GLP)-1受容体作動薬,ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)-4阻害薬〕は,血糖低下以外の多面的効果を有する。 昭和大学糖尿病・代謝・内分泌内科の平野勉教授は,インクレチンとその関連薬に抗動脈硬化作用があることを示す動物実験データを紹介した。 マクロファージ泡沫化を抑制 実験には17週齢のアポEノックアウトマウスを用い,動脈硬化惹起食下に生理食塩水またはインクレチン〔GLP-1,グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)〕を4週間持続皮下投与した。 その結果,3群の脂質値,血糖値,インスリン値に差はなかったが,活性型の GLP-1,GIPを投与した群では大動脈の動脈硬化とマクロファージの浸潤が有意に抑制された。 GLP-1とGIPの抑制効果は,それぞれの受容体拮抗薬の同時投与により消失した。 動脈硬化が惹起された21週から活性型のGLP-1またはGIPを4週間投与した実験では,動脈硬化の退縮効果は見られなかったが,動脈硬化の進展抑制効果が確認された。 また,DPP-4阻害薬としてビルダグリプチンのアナログ(PKF)を用いた実験で,DPP-4阻害薬は動脈硬化を有意に抑制し,その効果はGLP-1受容体作動薬のリラグルチドと同等であることが分かった。 アポEノックアウトマウスから採取した腹腔マクロファージの酸化LDLによる泡沫化を検討した結果,GLP-1とGIP,リラグルチドとPKFはいずれも泡沫化を有意に抑制した。 この効果はサイクリックAMP抑制薬の添加で消失したことから,泡沫化抑制はサイクリックAMP依存性であることが示唆された。 マクロファージにおけるGLP-1受容体の存在は確認されていたが,GIP受容体に関する報告はなかった。 平野教授らは,免疫染色によりGIP受容体もマクロファージに存在することを実証した。 また,ヒトの培養血管平滑筋細胞を用いた実験で,GLP-1とGIPは動脈硬化と関係する血管平滑筋の合成型への変換を抑制すること,GLP-1とGIP,GLP-1受容体作動薬は平滑筋細胞の増殖と遊走を抑制することも確認した。 PPARγの活性化が大血管障害の予防・治療標的に 核内受容体型転写因子PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ)の活性化はインスリン抵抗性の改善以外に,多面的効果として抗動脈硬化作用を示す。 熊本大学大学院生命科学研究部代謝内科学の松村剛氏は,血管構成細胞においてPPARγを活性化する薬剤が糖尿病大血管障害の予防・治療に有益な可能性があるとした。 COX-2産生増加が関係 スタチンとPPARγアゴニストのチアゾリジン系薬(TZD)は,ともに多面的効果により血管構成細胞に対して類似した抗動脈硬化作用を示す。 松村氏らは,5種類の脂溶性スタチンを用いた検討で,スタチンは濃度依存的にマクロファージのPPARγ活性化を誘導することを見いだした。 スタチンによるPPARγ活性化は血管平滑筋細胞(VSMC)でも認められたが,血管内皮細胞では観察されなかった。 スタチンによるPPARγの活性化機序には,細胞内のシクロオキシゲナーゼ(COX)-2産生増加を介する内因性リガンド(15d-PGJ2)の上昇が関係すると考えられた。 また,スタチンはPPARγの活性化を介してマクロファージの動脈硬化惹起作用とVSMCの遊走・増殖を抑制することを確認した。 さらに,アポEノックアウトマウスの検討では,スタチン非投与群と血清脂質値に差はなかったにもかかわらず,スタチン群で動脈硬化巣の有意な進展抑制が認められ,この効果もPPARγの活性化によることが明らかになった。 アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ARB)のテルミサルタンは,PPARγのパーシャルアゴニストでもある。また,ジヒドロピリジン系カルシウム(Ca)拮抗薬のニフェジピンは抗動脈硬化作用を有することが知られている。 この2剤に関する検討で,テルミサルタンはマクロファージとVSMCのPPARγ活性上昇を介して,ニフェジピンは細胞外シグナル制御キナーゼのリン酸化抑制によるPPARγのリン酸化抑制を介するPPARγの活性上昇により,それぞれ抗動脈硬化作用を発揮すると考えられた。 大血管障害と関係する高血糖にはTZD,脂質異常症にはスタチン,高血圧にはARB/ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬によるPPARγ活性化を介する抗動脈硬化作用が期待できることから,同氏は「PPARγは大血管障害の予防・治療の標的となる可能性がある」とした。 Rhoキナーゼ抑制が包括的血管治療につながる可能性 低分子量G蛋白Rhoの標的蛋白であるRhoキナーゼと疾患との関連が注目されている。 東京慈恵会医科大学糖尿病・代謝・内分泌内科の宇都宮一典教授は,Rhoキナーゼの抑制が糖尿病血管障害の包括的治療の標的となりうることを示した。 Rhoキナーゼ抑制薬に腎症改善効果 糖尿病患者では腎症の進展に伴って心血管疾患による死亡率が高まることから,腎症と心血管疾患に共通する分子を特定できれば,糖尿病における包括的な血管治療が可能になると考えられる。 宇都宮教授らがRhoキナーゼの役割に着目したのは,1型糖尿病モデルのストレプトゾトシン(STZ)糖尿病ラットの実験で,スタチンによる尿中アルブミン排泄量と糸球体基底膜肥厚の有意な抑制効果を確認したことに始まる。 血清脂質には全く変化がなかったことから,この抑制効果はスタチンのpleiotropic effectsの1つと考えられた。 現在では,Rhoキナーゼの2種類のアイソフォームのうちROCK2が細胞の遊走・収縮,増殖,炎症・線維化に関係すること,スタチンにRhoキナーゼ抑制作用があることが明らかにされている。 さらに,Rhoキナーゼの特異的抑制薬ファスジルが開発されたことでRho/Rhoキナーゼシグナルに関する研究は一気に進展した。同教授らは,既にSTZラットでファスジルの抗蛋白尿効果を報告している(図)。 今回は,2型糖尿病モデルのdb/dbマウスの腎皮質でRhoキナーゼが活性化していること,その一方で,ファスジルは血糖,血圧に影響することなくdb/dbマウスの尿中アルブミン排泄量を減少させることを確認した。 さらに,ファスジルは糸球体硬化,腎皮質の線維化,糸球体へのマクロファージ浸潤を抑制したことから,Rhoキナーゼの抑制が腎症改善につながることが示された。 また,これらの効果には腎皮質における低酸素誘導因子の発現抑制が関係することが分かった。 同教授らは,既に糖尿病ラットの網膜症とRhoキナーゼとの関係を確認している。 さらに,最近の研究でRhoキナーゼは神経障害にも関係していることを明らかにした。 STZラットではRhoキナーゼ活性上昇による神経伝導速度の遅延が認められたが,この遅延はファスジルにより改善した。 この改善効果には,接着分子E-カドヘリンの発現が関係することが示唆されている。 出典 Medical Tribune 2011.12.8 版権 メディカル・トリビューン社 読んでいただいて有り難うございます。 コメントをお待ちしています。 他にもブログがあります。 ふくろう医者の診察室 http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy (一般の方または患者さん向き) 葦の髄から循環器の世界をのぞく http://blog.m3.com/reed/ (循環器科関係の専門的な内容) 「葦の髄」メモ帖 http://yaplog.jp/hurst/ (「葦の髄から循環器の世界をのぞく」のイラスト版) 井蛙内科/開業医診療録(3)http://wellfrog3.exblog.jp/ 井蛙内科/開業医診療録(2) http://wellfrog2.exblog.jp/ 井蛙内科開業医/診療録 http://wellfrog.exblog.jp/
by wellfrog4
| 2011-12-19 00:16
| 糖尿病
|
ファン申請 |
||