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座談会 ファーストチョイスとしてのDPP-4阻害薬の有用性 -ビルダグリプチンの処方経験を中心に- 新規経口血糖降下薬ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)-4阻害薬は,消化管ホルモンであるインクレチンを介した膵β細胞におけるインスリン分泌促進作用と膵α細胞におけるグルカゴン分泌抑制作用により,優れた血糖降下作用を発揮する。 また,DPP-4阻害薬は単独投与では低血糖や体重増加の懸念が少なく,安全性の面からも期待が寄せられている。 近年,わが国でもDPP-4阻害薬が相次いで承認されたが,中でもビルダグリプチン(エクア®)は,DPP-4との強固な共有結合による良好な血糖コントロールが期待でき,注目されている。 2011年5月からは投薬期間制限が解除となった。 出席者(発言順) 伊藤 眞一 氏(司会) 伊藤内科小児科クリニック院長 柴 輝男 氏(コメンテーター) 東邦大学医療センター大橋病院糖尿病・代謝内科 教授 片山 隆司 氏 かたやま内科クリニック 院長/東京慈恵会医科大学糖尿病・代謝・内分泌内科 医長 船山 秀昭 氏 船山内科院長 相磯 嘉孝 氏 あいそ内科院長 菅野 一男 氏 かんの内科院長 DPP-4阻害薬は血糖変動を縮小し良質な血糖管理を実現する ■低血糖と食後高血糖の病的意義が明らかになるにつれ,HbA1cを低下させるのみならず,血糖変動幅も縮小することが「良質な血糖管理」といわれ始めています。 ■食事を取るとインクレチンの1つであるグルカゴン様ペプチド(GLP)-1が分泌されます。 GLP-1は,膵β細胞のcAMPを増加させ,血糖感受性を増幅するため,血糖値に応じてインスリン分泌を促進します。 DPP-4阻害薬は,GLP-1を不活化するDPP-4を阻害して活性型GLP-1濃度を高めるため,血糖値依存性にインスリン分泌を促進します。 また,GLP-1はグルカゴン分泌を抑制し,肝糖産生を減少させるので,DPP-4阻害薬はグルカゴン分泌抑制を介した血糖降下作用も有します。 ■従来のインスリン分泌促進薬は,血糖値にかかわらずインスリン分泌を促進したため,低血糖や体重増加の懸念が少なからずありました。 また,二次無効などにより血糖管理目標の達成が困難となる症例も見られました。 DPP-4阻害薬の登場により,血糖変動の少ない良質な血糖管理が可能になったことを実感しています。 ■ 従来,経口薬を処方するときは,低血糖,腹部症状,体重増加などの副作用ならびにその対応の説明に時間がかかっていました。 しかし,DPP-4阻害薬の単独使用ではこれらの副作用を起こすことは少ないため,説明の負担が軽減されました。 ■DPP-4阻害薬を投与した220例を解析したところ,DPP-4阻害薬は罹病期間,治療開始時のHbA1c,BMI,年齢,性にかかわらず,強い血糖降下作用を示しました。 ノンレスポンダーは220例中35例と少なく,DPP-4阻害薬はリスク・ベネフィットのバランスに優れた薬剤と評価しています。 <HbA1cの目標値について> ■「糖尿病治療ガイド2010」では,一般的なHbA1cの目標値として6.5%未満を良としています。 しかし,早期の患者では,5.8%未満の優を目指すことも大事だと思います。 ただし,心血管リスクが高い症例では,低血糖が心血管イベントのリスクを高めることから,低血糖の回避を重視したHbA1c低下を心がけるべきでしょう。 ■75歳以上の高齢者が低血糖を起こすと重症化しやすく,認知症につながる可能性もあるので,HbA1cの目標値を高めの7~8%に設定することもあります。 <新規患者でのDPP-4阻害薬を第一選択について>。 ■比較的若くて,ケトン症がなく,速やかに生活習慣の改善に取りかかることのできる,心血管イベントのリスクの低い患者だと思います。 DPP-4との強固な共有結合が優れた血糖降下作用のカギ <ビルダグリプチンの特長> ■ビルダグリプチンはDPP-4と共有結合し(図1),その活性を強く阻害するため,他のDPP-4阻害薬と比べて,長時間にわたり高いGLP-1活性を維持します。 ■他のDPP-4阻害薬は1日1回投与ですが,1日2回投与のビルダグリプチンは,夜間のグルカゴンの分泌と糖産生を抑制し,空腹時血糖を大きく低下させます。 ■国内における各DPP-4阻害薬の治験では,ビルダグリプチンはプラセボ群との比較でHbA1cを平均1.14%低下させました(図2)。 ■確かに,他のDPP-4阻害薬で目標を達成できなかった症例で,ビルダグリプチンに切り替えたところ,目標が達成されたという経験をしばしばしています。 ■ビルダグリプチンは未変化体の尿中排泄率が23%と低く活性体の血中濃度が上昇しにくいのも特長です。 早期の新規2型糖尿病例:軽症~重症例の第一選択としてビルダグリプチンが有用 <罹病歴の短い新規2型糖尿病患者に対するビルダグリプチンの処方経験> ■従来の経口薬では,HbA1cが高くない軽症の肥満の新規患者では,体重増加による糖尿病の悪化が懸念され,十分に介入できませんでした。 ところが,HbA1cが6.3%で高インスリン血症を伴う肥満の新規患者にビルダグリプチンを投与したところ,食事負荷試験において,インスリンの初期分泌が増加し,食後1時間の血糖値が約250mg/dLから180mg/dLに低下しました。 また,食後血糖の低下とともに,食後1時間以降の過剰なインスリン分泌も減少しました。 ビルダグリプチンが肥満患者の過剰なインスリン分泌を抑制し,肥満を助長しない血糖降下を実現する可能性を示唆しています。 ■当院では約30例にビルダグリプチンを投与しましたが,体重増加は認められませんでした。 ■従来はHbA1cが高い新規患者には,早期に血糖を改善する必要から,スルホニル尿素(SU)薬を第一選択にしてきました。 しかし,低血糖や肥満の助長が懸念されます。 HbA1c 10.8%で肥満を伴う当院の新規患者にビルダグリプチンを投与したところ,4カ月でHbA1cが6.8%に低下しました。 ■HbA1c 11.8%で肥満を伴う新規患者にビルダグリプチンを投与したところ,14週間でHbA1cが6%まで低下しました。 ■HbA1cの低値から高値までの新規患者において,ビルダグリプチンを第一選択で使用し,強い血糖降下作用が示されたということですね。 ■私見ですが,今後は,新規患者には,まずビルダグリプチンを処方し,コントロール不良であれば,SU薬を少量から併用するという治療が増えるのではないかと考えています。 ただし,病態により,著しくコントロールが不良で合併症発症のリスクが高い症例にはSU薬,肥満度が高い症例にはビグアナイド薬を先に処方する場合もあると思います。 罹病歴の長い症例:HbA1c高値はSU薬を併用 <罹病歴が長い症例に対するビルダグリプチンの処方経験> ■罹病歴15年,HbA1cが7.4%と軽症の肥満症例にビルダグリプチンを投与したところ,3カ月でHbA1cが6.1%に改善しました。 一方,罹病歴約10年でHbA1c9%の高血糖症例に,SU薬を半年間投与したところ6.4%まで低下しました。 その後,ビルダグリプチンを併用することで,低血糖もなく,夕食後血糖値が300mg/dL以上から約200mg/dLに低下し,血糖変動幅が縮小しました。 ■ 罹病歴14年,HbA1c 11%の症例において,SU薬にビルダグリプチンを併用し,20週間で6.8%まで低下した症例を経験しています。 ■罹病歴の長い症例の場合,HbA1cが低い症例にはビルダグリプチン単独,9%を超える症例にはSU薬とビルダグリプチンの併用が有用であったということですね。 SU薬のコントロール不良例:ビルダグリプチン併用でHbA1cは1%低下 <SU薬へのビルダグリプチンの追加投与の効果> ■ビルダグリプチンの治験では,SU薬グリメピリドを投与してHbA1cが平均7.8%の2型糖尿病患者に,ビルダグリプチンを追加投与したところ,12週間でHbA1cは平均1%低下し,45%の患者がHbA1c 6.5%以下を達成しています(図3)。 ■SU薬(グリメピリド)使用者50例にDPP-4阻害薬を併用したところ,HbA1cが平均で1.3%低下し,同時に併用前後でプロインスリンおよびプロインスリン/インスリン比(P/I比)を測定したところ,有意な改善が認められました。 ■SU薬が無効になった症例において,SU薬を中止してDPP-4阻害薬に切り替えると,血糖値が上昇することがあります。 SU薬は減量しても,少量は併用すべきだと思います。 ■SU薬投与例において,SU薬の量を漸減してDPP-4阻害薬を追加投与するとHbA1cが高くなることがあります。 このような症例では,少量のSU薬にDPP-4阻害薬の2剤併用が適していると考えます。 ■SU薬とDPP-4阻害薬の関係は,ライバルというよりパートナーととらえた方が良いと考えます。 ■ただし,SU薬とDPP-4阻害薬の併用は効果が高いゆえに,低血糖を起こす可能性もあるので,安全に併用するためには,日本糖尿病学会による勧告を参考にしていただきたいと思います。 ■ ビルダグリプチンは投薬期間制限が解除になりました。 SU薬と併用する場合は,最初の16週までは2週間ごとにHbA1cと短期の血糖値を反映するグリコアルブミンの変化に注意すると,より安全です。 ■従来,食後高血糖是正の観点から,αグルコシダーゼ阻害薬(α-GI)が使用されてきました。 <α-GIとDPP-4阻害薬の食後高血糖抑制効果について> ■α-GIは食後1時間の血糖値は低下させます。 食後2時間以降の血糖降下作用においてはビルダグリプチンが強いという印象があります。 ビルダグリプチンとα-GIであるボグリボースとの比較試験では,HbA1c約7.5%の2型糖尿病患者を対象として,ビルダグリプチンがHbA1cを平均で約0.6%大きく低下させました(図4)。 ■当院のDPP-4阻害薬使用例約300例のうち,α-GIからDPP-4阻害薬に切り替えた例でも,切り替え前より,優れた血糖降下作用が得られました。 出典 Medical Tribune 2011.11.10 版権 メディカル・トリビューン社
by wellfrog4
| 2011-11-15 00:17
| 糖尿病
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