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心血管病阻止を目指す2型糖尿病のリスク管理 —DPP-4阻害薬ビルダグリプチンをいかに位置付けるか— 司会 広島総合病院糖尿病・代謝内科主任部長 石田和史氏 コメンテーター 久留米大学糖尿病性血管合併症病態・治療学教授 山岸昌一氏 出席者 石田 和史 氏(司会) 広島総合病院糖尿病・代謝内科主任部長 山岸 昌一 氏(コメンテーター) 久留米大学糖尿病性血管合併症病態・治療学教授 石橋 不可止 氏 石橋クリニック院長 片岡 伸久朗 氏 片岡内科クリニック院長 田尾 健 氏 たお内科クリニック院長 綾目 秀夫 氏 あやめ内科院長 新規経口血糖降下薬ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害薬は,消化管ホルモンであるインクレチンを介した膵β細胞におけるインスリン分泌促進と,膵α細胞におけるグルカゴン分泌抑制により,優れた血糖降下作用を発揮する。 DPP-4阻害薬は単独投与では低血糖や体重増加の懸念が少なく,安全性の面からも期待が寄せられている。近年,日本でもDPP-4阻害薬が相次いで承認されたが,中でもビルダグリプチン(エクア®)は,DPP-4との強固な共有結合による良好な血糖コントロールが期待されている。 DPP-4阻害薬;期待される血糖値に応じた血糖降下作用 石田 DPP-4阻害薬ビルダグリプチンの上市から1年が経過し,今年5月から投薬期間制限が解除となりました。DPP-4阻害薬は,血糖変動に応じた血糖降下作用を示す点から,大きな期待が寄せられています。 まず, DPP-4阻害薬の作用機序と,期待される効果を紹介してください。 石橋 食事を取ると,インスリン分泌を促す消化管ホルモン,インクレチンの1つであるグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)が小腸下部のL細胞から分泌されます。 GLP-1は膵β細胞のインスリン分泌を促進,膵α細胞のグルカゴン分泌を抑えて血糖を下げます。 DPP-4阻害薬はGLP-1の分解酵素DPP-4を阻害,内因性のGLP-1濃度を高め血糖を低下させます。 GLP-1は膵β細胞の血糖感受性を高めることでインスリン分泌を増強するため,血糖値に応じたインスリン分泌を惹起します。 DPP-4阻害薬も,高血糖時のみインスリン分泌を促進し,単独投与では低血糖を起こしにくいと考えられています。 それ故,低血糖に備えた過剰摂食を起こさず,体重増加は少ないようです。 片岡 DPP-4阻害薬は消化管ホルモンのGLP-1だけではなく,グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)も増加させます。 GIPは脂肪合成を促進し,GLP-1は食欲を抑制するので,その両方を増やすDPP-4阻害薬は体重の増加,減少を来しにくいとの指摘もありますね。 石田 DPP-4阻害薬は,従来の経口血糖降下薬で問題となった低血糖,体重増加の懸念が少なく血糖降下作用を発揮するということですね。 これは大きなベネフィットだと考えます。ただし,DPP-4阻害薬とスルホニル尿素(SU)薬の併用では重篤な低血糖が報告されています。 両者を安全に併用するには,日本糖尿病学会のRecommendation1)を参考にSU薬を減量していただきたいと思います。 血管障害のメカニズム;高血糖で蓄積するAGEsが関与 石田 糖尿病治療では血糖降下に加え,生命予後に大きな影響を与える心血管病抑制が重要です。 糖尿病における血管障害進展のメカニズムについて解説をお願いします。 山岸 糖尿病における過去の高血糖レベルと曝露期間は,その後の血管合併症進展を左右するため“高血糖の記憶(Metabolic Memory)”と呼ばれています。 1型糖尿病患者を対象とした大規模臨床試験DCCT終了後,11年にわたって行われた観察研究EDIC-DCCT※ では,高血糖が一定期間持続すると,その後に厳格な血糖管理を行っても,血管合併症の発症リスクが高いまま維持されることが示されました2)。 ※ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications-Diabetes Control and Complications Trial この“高血糖の記憶”を説明する物質として終末糖化産物(Advanced Glycation End products; AGEs)が注目されています(図1)。 AGEsは,蛋白が糖による修飾を受けて形成され,一度形成されると容易に代謝されません。 組織に沈着したAGEsは,血管内皮細胞等に発現する受容体RAGE(Receptor for AGEs)を介して,細胞内に酸化ストレスを誘導,炎症と血栓傾向を促進します。 しかも,RAGEは通常の受容体と異なり,AGEsの増加に伴って増加します。 このため,AGEs-RAGE-酸化ストレス系は悪循環を形成して互いに増幅し合い,血管障害を惹起して動脈硬化を進展させると考えられています(図2)。 ですから,「AGEsが悪循環を形成することを阻止する」という意識を持ち,早期から厳格な血糖管理とAGEs抑制に努めることが必要です。 石田 血糖降下薬はすべてAGEsの蓄積を抑えると思いますが,DPP-4阻害薬に固有の作用はありますか。 山岸 われわれは基礎研究で,ヒト臍帯内皮細胞にGLP-1を添加すると,RAGE発現が減少することを見いだしました。 またAGEsとRAGEがともに増加した肥満2型糖尿病モデルラットに臨床用量のビルダグリプチンを投与すると,胸部大動脈のAGEs, RAGE,酸化ストレスマーカーが正常ラットと同程度まで減少(図3),単球走化因子MCP-1,接着因子VCAM-1,線溶阻害因子PAI-1も減少しました。 ビルダグリプチンがAGEs-RAGE-酸化ストレス系を抑え血管障害を抑制する可能性が示唆されます。 AGEs-RAGE系抑制は近年,血管合併症予防の点で注目されていますが,臨床で使える薬はありません。 DPP-4阻害薬の中でもGLP-1を上げるポテンシャルの高いビルダグリプチンは,この点でも期待したいと考えています。 片岡 AGEs-RAGE系の血管障害に脂質異常症は関与していますか。 山岸 血管障害性の強いAGEsは,高血糖かつ高中性脂肪・高遊離脂肪酸血症のときにできるようです。 食後脂質異常の是正も大事になります。 出典 MT Pro 2011.9.1 版権 メディカル・トリビューン社 読んでいただいて有り難うございます。 コメントをお待ちしています。 他にもブログがあります。 ふくろう医者の診察室 http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy (一般の方または患者さん向き) 葦の髄から循環器の世界をのぞく http://blog.m3.com/reed/ (循環器科関係の専門的な内容) 「葦の髄」メモ帖 http://yaplog.jp/hurst/ (「葦の髄から循環器の世界をのぞく」のイラスト版) 井蛙内科/開業医診療録(3)http://wellfrog3.exblog.jp/ 井蛙内科/開業医診療録(2) http://wellfrog2.exblog.jp/ 井蛙内科開業医/診療録 http://wellfrog.exblog.jp/ 「井蛙」内科メモ帖 http://wellfrog.exblog.jp/ (内科関係の専門的な内容)
by wellfrog4
| 2011-09-10 00:17
| 糖尿病
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