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ビルダグリプチン(商品名エクア錠)に関する座談会の記事で勉強しました。 2型糖尿病の薬物治療を考える —DPP-4阻害薬ビルダグリプチンの位置付けと使用法—> 新規経口血糖降下薬ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害薬は,消化管ホルモンであるインクレチンを介した膵β細胞におけるインスリン分泌促進作用と膵α細胞におけるグルカゴン分泌抑制作用により,優れた血糖降下作用を発揮する。 また,DPP-4阻害薬は単独投与では低血糖や体重増加の懸念が少なく,安全性の面からも期待が寄せられている。 近年,わが国でもDPP-4阻害薬が相次いで承認されたが,中でもビルダグリプチン(エクア®)は,DPP-4との強固な共有結合による良好な血糖コントロールが期待でき,注目されている。 出席者 松葉 育郎 氏(司会) 松葉医院院長 寺内 康夫 氏(コメンテーター) 横浜市立大学大学院分子内分泌・糖尿病内科学 教授 皆川 冬樹 氏 みながわ内科クリニック院長 久保田 章 氏 向ヶ丘久保田内科院長 高井 昌彦 氏 高井内科クリニック院長 金森 晃 氏 かなもり内科院長 詫摩 哲郎 氏 たくま幸クリニック院長 DPP-4阻害薬の作用機序—血糖値に応じた血糖降下作用と膵β細胞保護作用が期待される 松葉 新規経口血糖降下薬であるDPP-4阻害薬ビルダグリプチンの上市から1年が経過し,2011年5月から投薬期間制限が解除となりました。 DPP-4阻害薬は,血糖変動に応じた血糖降下作用を有し,低血糖と体重増加が少ないことから,大きな期待が寄せられています。 寺内 (DPP-4阻害薬の作用機序) 2型糖尿病では,膵β細胞のインスリン分泌が低下するとともに,高血糖時のグルカゴン分泌抑制が不全となり高血糖を来します。 食事を取ると,小腸から消化管ホルモンのインクレチンの1つであるグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)が分泌され,GLP-1は膵β細胞からのインスリン分泌を促進し,膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制して血糖を降下させます。 GLP-1は血中で分解酵素DPP-4により短時間で分解されますが,DPP-4阻害薬はDPP-4を阻害し,内因性のGLP-1濃度を高めることで血糖降下作用を発揮します。 GLP-1のインスリン分泌促進作用は血糖値に応じて増強するため,DPP-4阻害薬も高血糖時のみインスリン分泌を促進し,単独投与では低血糖と体重増加を起こしにくいと考えられています。 皆川 日本人2型糖尿病患者はインスリン分泌不全型が多く,当院の患者さんも約半数は非肥満で,インスリン分泌がかなり低下しています。 血糖値に応じたインスリン分泌促進作用を持つDPP-4阻害薬は,日本人患者に特に有用だと思います。 松葉 DPP-4阻害薬には,膵β細胞保護が期待されています。 寺内 ラットにおいて,DPP-4阻害薬ビルダグリプチンが膵β細胞の複製を増強,アポトーシスを抑制して,膵β細胞量を増加させることが示されています(図1)。 われわれの基礎研究でも,成年マウスにおいて,インスリンシグナル伝達を担うインスリン受容体基質-2(IRS-2)欠損時の高脂肪食による膵β細胞減少を,ビルダグリプチンが改善することが分かりました。 さらに,海外の臨床試験では,軽度高血糖患者と2型糖尿病患者に対し,ビルダグリプチンの1年間投与と4週間休薬を2年間繰り返した結果,休薬期間におけるインスリン分泌能の低下幅は1年目よりも2年目の方が小さいことが示唆されました1)。 久保田 軽症の段階からビルダグリプチンを投与することで,膵β細胞に好影響を与える可能性が臨床的に示されました。 今後は糖尿病の薬剤選択において,膵β細胞保護が重要なポイントになると思います。 処方経験に基づくビルダグリプチンの位置付け 寺内 (国内の治験におけるビルダグリプチンの成績) 食事療法や運動療法では血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者に,ビルダグリプチンを12週間投与したところ,HbA1cのプラセボ投与との差は1.2%低くなりました(図2)。 インスリン分泌促進薬は,血糖降下の持続性,体重増加が懸念されていましたが,ビルダグリプチンの国内の臨床試験では1年間,海外の臨床試験では2年間,安定した血糖コントロールが得られ,体重増加も認められませんでした2, 3)。 松葉 保険診療上,ビルダグリプチンは単独投与,スルホニル尿素(SU)薬との併用が認められています。 先生方の処方経験に基づいて,ビルダグリプチンの位置付けを検討したいと思います。 高井 未治療例への単独投与では,ビルダグリプチンは血糖降下作用が強いことが報告されています。 また,ビルダグリプチンはSU薬に見られるような,低血糖,体重増加等のデメリットもほとんどないので,膵β細胞保護のために早期から使うべき薬剤と評価しています。 松葉 ビルダグリプチンとSU薬の併用も有用です。 SU薬使用例にビルダグリプチンを追加併用したところ,多くの症例において,体重増加を伴わずに,1~3カ月でHbA1cが0.5~1.4%低下しました。 金森 SU薬の二次無効のような膵β細胞機能低下例においても,ビルダグリプチンの追加が著効する場合があります。 これは,ビルダグリプチンが膵β細胞内の増幅経路を介してATPを増加させ,SU薬によるインスリン分泌の惹起経路を作動させるためと考えています。 高井 両薬は相互補完しているので,SU薬使用例ではSU薬を減量してビルダグリプチンを併用する方法も有用です。 久保田 膵β細胞機能が低い日本人に対し適切に両薬を併用することで血糖を良好に保つことは結果的に膵β細胞保護につながり,将来的にはインスリン導入を遅らせることにつながるのではないかと期待しています。 皆川 糖尿病の治療目標は血糖変動に応じたインスリンを供給することであり,今後は,各患者さんの血糖変動,基礎インスリン分泌と追加インスリン分泌のバランスを見て,ビルダグリプチン,SU薬,両薬の併用を選択するようになると思います。 松葉 従来,インスリン分泌不全型の非肥満例にインスリン分泌促進薬を投与してきました。 ビルダグリプチンは肥満例にも有効でしょうか。 寺内 GLP-1の血糖降下作用にはインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制が半分ずつ寄与していることが示されており4),DPP-4阻害薬の作用にも,インスリン分泌促進以外の機序が大きく寄与していると考えられています。 実際に,国内臨床試験の解析では,ビルダグリプチンは,性,年齢,BMI,罹病期間などの背景因子にかかわらず,優れた血糖降下作用が示されています(図3)。 松葉 確かに,肥満例でもビルダグリプチンの著効を経験しています。 詫摩 当院では肥満の患者さんが増えていますが,肥満例のインスリンを測定すると,インスリン分泌が低下した方は予想以上に多いです。 <私的コメント>肥満例は高インスリン血症(インスリン抵抗性)という認識でした。実際、IRIを測定してみると低値例はほとんど経験しません。 久保田 ビルダグリプチンは,肥満患者にも非肥満患者にも同等の効果が期待できると思います。 ビルダグリプチンは共有結合でDPP-4を強く阻害する 松葉 わが国で使用されている3種のDPP-4阻害薬の中でのビルダグリプチンの特長とは,どのようなものでしょうか。 寺内 ビルダグリプチンは,これまでに発売されているDPP-4阻害薬の中ではDPP-4と共有結合をする唯一の薬剤です。 共有結合によりDPP-4と強固な結合をすることで,その活性を長時間阻害します(図4)。 DPP-4阻害薬を比較したメタ解析では,ビルダグリプチンによるHbA1cと空腹時血糖の降下度は他のDPP-4阻害薬と比べて大きいことが示されています5)。 皆川 (3種のDPP-4阻害薬の使用経験について) わたしは他のDPP-4阻害薬では十分な効果が得られなかった症例に対し,ビルダグリプチンに切り替えて有効であった症例を数例経験しました。3薬の使用経験から,ビルダグリプチンの血糖降下作用が最も強いという印象を持っています。 詫摩 わたしも,SU薬との併用例で,他のDPP-4阻害薬からビルダグリプチンへの切り替えが有効であった症例を経験しています。 高井 他のDPP-4阻害薬が1日1回投与であるのに対し,ビルダグリプチンでは1日2回投与が推奨されています。 朝の服用で日中の血糖値を改善し,夜の服用で夜間のグルカゴン分泌と翌朝の空腹時血糖を抑制できるというのは魅力的ですね。 皆川 1日2回服用の意義を患者さんに説明することにより,コンプライアンスは良好です。 高井 患者さんは1日2回服用の薬剤に慣れている方が多いので,コンプライアンスに問題はありません。 松葉 次に,GLP-1受容体作動薬の使用経験,およびDPP-4阻害薬との使い分けについてお聞かせください。 皆川 SU薬とGLP-1受容体作動薬のリラグルチドの併用により,HbA1cが5.8%まで改善した後,SU薬とビルダグリプチンの併用に切り替えたところ,HbA1cが約6.5%で維持されるという経験をしました。 久保田 ビルダグリプチンの血糖降下作用は良好ですね。 皆川 GLP-1受容体作動薬の効果はビルダグリプチンをやや上回りますが,注射薬であることから,処方には患者さんと十分な話し合いが必要と考えています。 ビルダグリプチンとSU薬を安全に併用するために 松葉 DPP-4阻害薬とSU薬の併用では強力な血糖降下作用が期待されますが,その一方,両薬の併用による重篤な低血糖が報告されています。 寺内 ビルダグリプチンの市販直後調査では,推定患者数約7万4,100人において重篤な副作用が52件報告され,このうち低血糖の報告が15件,肝障害は11件でした。 重篤な低血糖15件中,不明の3件を除いた12件中11件でSU薬が併用されており,SU薬併用時にはSU薬の減量を検討する必要があります。 また,重篤な肝障害は主に投与1~8週後に発生しており,この期間に肝機能検査を行う必要があります6)。 詫摩 重篤な低血糖は主に高齢者に発現しており,高齢者と軽度腎機能低下例注)では,特に注意を要します。 松葉 ビルダグリプチンの副作用のご経験についてお聞かせください。 高井 ビルダグリプチンは副作用が少ない印象があります。 金森 ビルダグリプチンは副作用による中止例が非常に少なく,使いやすい薬剤です。 詫摩 SU薬の減量後にビルダグリプチンを併用しており,重篤な低血糖は経験していません。 ビルダグリプチンは安全性が高く,忍容性が高い薬剤と評価しています。 金森 ただし,SU薬にDPP-4阻害薬を追加するときには,低血糖について再度注意を喚起しています。 松葉 本座談会では,先生方の処方経験から,ビルダグリプチンが優れた血糖降下作用を持ち,SU薬との併用時の低血糖に注意すれば,安全性が高い薬剤であると考えられます。 SU薬とビルダグリプチンを安全に併用するためには,日本糖尿病学会によるRecommendation7)を参考にして,SU薬を減量していただきたいと思います。 1)Scherbaum WA, et al. Diabetes Obes Metab 2008; 10: 1114-1124. 2)菊池方利ほか: 新薬と臨牀 2010; 59: 137-154. 3)Göke B, et al. Horm Metab Res 2008; 40: 892-895, 承認申請資料 4)Hare KJ, et al. Diabetes 2010; 59: 1765-1770. 5)Aroda VR, et al. Diabetologia 2010; 53(Suppl 1): S333. 6)ノバルティスファーマ株式会社,エクア錠50mg市販直後調査の副作用集計. http://www.novartis.co.jp/product/eqa/sid/sid_eqa1101.pdf 7)「インクレチン(GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬)の適正使用に関する委員会」から.日本糖尿病学会ホームページ.(随時更新) HbA1c値はすべてJDS値。 2010年7月1日より新しい表記としてHbA1c(国際標準値)=HbA1c(JDS値)+0.4%が採用された。 出典 Medical Tribune 2011.8.4 版権 メディカルトリビューン社
by wellfrog4
| 2011-08-09 00:46
| 糖尿病
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