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ベラプロストに抗糖尿病薬の可能性 肥満に伴う筋肉での糖取り込み低下,eNOS活性化で改善 肥満では,血管内皮細胞のインスリンシグナルが障害されるために,インスリンの筋肉への移行が低下し,糖の取り込みが障害されていることを東京大学と国立健康・栄養研究所の研究チームが発見。 2011年3月2日,Cell Metabolism(2011; 13: 294-307)に発表した。 血管内皮におけるシグナル伝達物質,内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の活性化により,糖の取り込みの3分の2を改善できるという。 糖尿病の新しい治療標的として注目され,eNOSを活性化させるプロスタグラジンI2アナログのベラプロストナトリウムを用いた臨床試験も既に開始されているという。 eNOSの活性化が毛細血管の拡張やインスリンの移行を促す 膵臓から血液中に分泌されたインスリンは,筋肉に分布している毛細血管に到達した後,筋肉の表面にあるインスリン受容体に結合して,糖の取り組みを促進する。 その際,インスリンが毛細血管の血管内皮を通って,血管内皮と筋肉の間質に到達(移行)することが重要となる。 インスリンは,血管内皮細胞に存在するインスリン受容体基質(IRS)2を活性化し,その後eNOSを活性化することは知られていたが,eNOSの活性化が糖の取り込みにどのように影響するかは分かっていなかった。 東京大学糖尿病・代謝内科教授の門脇孝氏,同特任准教授の窪田直人氏,同研究員で国立健康・栄養研究所臨床栄養プログラム栄養療法プロジェクトリーダーの窪田哲也氏ら研究チームは,通常は閉じている筋肉の毛細血管がこれらのインスリンシグナルにより拡張するのではないか,それに続いてインスリンが間質に移行し,糖の取り込みを促進するのではないかと仮説。 血管内皮に特異的にIRS2を欠損させたマウスを作製したところ,予想通りeNOSの活性化障害と,糖の取り込みの低下が起こった。 また,正常マウスでは,インスリンが到達すると15~20分かけて毛細血管が拡張し,5~10分で筋肉の表面に到達するが,IRS2欠損マウスでは,毛細血管の拡張が50%程度に低下。筋肉に到達するインスリンも半分に低下していた。 マウスへのベラプロスト投与で糖の取り込みが改善 そこで,eNOSを活性化させ,血管を拡張させる作用を持つ薬剤で,慢性閉塞性動脈硬化症(ASO)などに用いられるベラプロストナトリウムをIRS2欠損マウスに投与したところ,毛細血管が拡張し,糖の取り込みが改善した。 肥満に伴って慢性的な高インスリン血症を発症したマウスでも,同様のインスリンシグナルの障害,毛細血管の拡張とインスリンの移行の低下が認められ,ベラプロストナトリウムの投与により糖の取り込みが改善した。 研究グループは,既に医学部倫理委員会の審査を経て,同剤を用いた臨床研究を開始しているという。 門脇氏は「インスリン抵抗性についてのこれまでの研究は,大部分が脂質や炎症についてのもので,血管に着目した研究はほとんどなく,血管内皮を標的とした治療法は,これまで治療のターゲットから抜け落ちていた」と指摘。 肥満の場合,血管内皮のインスリンシグナル正常化により,糖の取り込みの3分の 2程度を改善できる可能性があるという。 また,IRS2は血管内皮と肝臓の両方でインスリン抵抗性を改善する可能性があり,IRS2の発現を増加させる抗糖尿病薬の開発も期待されるとしている。 出典 Medical Tribune 2011.3.2 版権 メディカルトリビューン社 Impaired Insulin Signaling in Endothelial Cells Reduces Insulin-Induced Glucose Uptake by Skeletal Muscle http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131%2811%2900043-X 他にもブログがあります。 ふくろう医者の診察室 http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy (一般の方または患者さん向き) 葦の髄から循環器の世界をのぞく http://blog.m3.com/reed/ (循環器科関係の専門的な内容) 「葦の髄」メモ帖 http://yaplog.jp/hurst/ (「葦の髄から循環器の世界をのぞく」のイラスト版) 井蛙内科/開業医診療録(3)http://wellfrog3.exblog.jp/ 井蛙内科/開業医診療録(2) http://wellfrog2.exblog.jp/ 井蛙内科開業医/診療録 http://wellfrog.exblog.jp/ 「井蛙」内科メモ帖 http://wellfrog.exblog.jp/ (内科関係の専門的な内容)
by wellfrog4
| 2011-03-04 00:42
| 糖尿病
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