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心血管イベントと食後高血糖管理の関連性は,UKPDS,DECODE,DISなどの大規模臨床試験や疫学調査によって知られています。 また近年,食後過血糖改善薬であるアカルボース(商品名:グルコバイ®)による心血管イベント発症抑制効果が,大規模臨床試験やメタ解析により明らかとなっています。 きょうは,動脈硬化,さらには心血管イベント発症抑制を目的とした血糖管理戦略とアカルボースの役割がテーマの座談会で勉強しました。。 動脈硬化予防を目的とした血糖管理戦略 ―アカルボースによる心血管イベント発症抑制効果を考える― 寺内 康夫 氏(司会) 横浜市立大学大学院 分子内分泌・糖尿病内科学 教授 池田 幸雄 氏 高知記念病院糖尿病内科 部長 井手 友美 氏 九州大学大学院循環器内科学 助教 山岸 昌一 氏 久留米大学糖尿病性血管合併症 病態・治療学講座 教授 心血管イベントの発症リスクとしての食後高血糖 糖尿病と診断されていない人にも食後高血糖は潜む 池田 (心血管イベント発症抑制を目指した血糖管理を進める際の基本的な考え方) 糖負荷後の高血糖と心血管イベントの関連については,多くのエビデンスから明らかです。 それらのエビデンスをもとに,国際糖尿病連合(IDF)のガイドラインでは「合併症予防のためには,HbA1C,空腹時血糖,食後2時間血糖の3つの評価項目すべてをできる限り安全に正常値に近づけることを目標とすべきである」と明記されました。 しかし,HbA1Cに対する空腹時血糖値と食後血糖値の関与の大きさは一様ではありません。HbA1Cが高ければ空腹時血糖の関与が,HbA1Cが低ければ食後血糖の関与が大きくなることがMonnierらによって示されています(図1)。 このことを勘案すると,HbA1C 8%以上では食前から既に血糖値が高いことが多いため,まずこれをモニターし,高血糖を呈する場合は是正することが大切です。 一方,空腹時の血糖値がさほど高くないHbA1C 8%未満の人では,食後2時間血糖値をモニターし,まずは180mg/dL未満,最終的には140mg/dL未満を目標に,段階的に是正していけばよいと思います。 寺内 HbA1Cと空腹時血糖,食後血糖のバランスを考えた血糖管理が効果的と考えられますね。 井手 (糖尿病と心血管イベントの関係) やはり糖尿病のある方は動脈硬化が進行し,予後もよくないというのは,実際の臨床でも実感されます。 寺内 実際,心血管イベントを発症して入院されている人には,糖尿病の方が多いのでしょうか。 井手 非常に多いです。 しかも,それまで糖尿病と診断されていなかった人の半数近くに,糖負荷試験で耐糖能異常が見つかり,糖負荷後2時間血糖値が冠動脈の最小血管径と関連するという報告もありますので,糖尿病と診断される前から食後高血糖をコントロールする必要があると思います。 寺内 そうした人たちをどのように治療の場に取り込み,心血管イベントの発症を抑制するのかが今後の課題ですね。 食後高血糖など一連の「食後代謝異常症」が相まって血管を障害 山岸 (心血管イベント発症抑制) 食後高血糖は,血管における主要な酸化ストレス生成系の酵素であるNADPHオキシダーゼの活性化を介して酸化ストレスの亢進をもたらします。 酸化ストレスは血管内皮機能障害を助長するとともに,炎症を促進し,血栓傾向も亢進させます。さらに,アディポネクチン値の低下や中性脂肪値の上昇などを介してインスリン抵抗性を惹起します。 そうした複数の要素が絡み合った結果,血管障害が進行すると考えられています(図2)。 ただし,「食後高血糖」という表現については,私はむしろ「食後の代謝異常症」と表現するほうがよいのではないかと考えています。 なぜなら,血糖値や血清脂質値などの代謝マーカーと血管内皮機能障害のマーカーの関係を見ると,食後の血糖値より中性脂肪値のほうが血管内皮障害マーカーと,よりパラレルに変動しているからです。 また,胃切除後の患者さんは急峻な食後高血糖を呈しますが,心血管イベントを発症するリスクは必ずしも高くありません。 したがって,食後高血糖だけではなく,中性脂肪の上昇など食事に伴う一連の代謝異常が相まって血管障害を進行させると考えるほうが理にかなっています。 心血管イベント発症を抑制するためには,そうした一連の代謝異常を是正することが重要でしょう。 井手 実際,血糖だけでなく脂質や血圧も厳格にコントロールする強化療法と,従来療法の心血管イベント発症抑制効果を比較したSteno-2試験では,目標HbA1C達成率は強化療法群でも約15%と低かったにもかかわらず,イベント発症率は従来療法群の約半分に減少しました。 これは,脂質および血圧管理がほぼ理想的になされたことにあったのではないかと思います(図3)。 つまり,糖尿病には血糖のみならず,血圧や脂質の管理を含めた集約的な治療が重要だと考えられます。 心血管イベント発症の抑制を目的とした血糖管理の現状と課題 「高血糖の記憶」が心血管イベントを進展 寺内 ここで,2008~09年に相次いで報告されたACCORD,ADVANCE,VADTという3つの大規模試験を振り返り,これらによって浮き彫りにされた現在の糖尿病治療の問題点を考察してみたいと思います。 ご存じの通り,これらの3つの試験はいずれも,厳格な血糖管理による心血管イベント発症抑制効果を主要評価項目として検討したものです。 しかし大方の予想に反し,厳格な血糖管理群に明確な心血管イベント発症抑制効果が認められなかったのみならず,従来通りの血糖管理群に比して死亡が増加するというショッキングな結果となりました。 このような結果に終わった理由についてのお考えはいかがですか。 山岸 罹病歴がACCORDで10年,ADVANCEで8年,VADTで11.5年と長いことが関与していると思います。 既に動脈硬化がある程度進行している患者さんでは,動脈硬化があまり進んでいない患者さんに比べ,血糖管理によるベネフィットが小さくなります。 言い換えれば,糖尿病治療は早くから始めなければ,心血管イベントの発症抑制にはつながりにくいわけです。 ACCORDでも,HbA1C 8.0%未満の人や冠動脈疾患の既往のない人に限定すれば,心筋梗塞の発症が厳格な血糖管理によって抑制されていました。 また,最近報告されたVADTのサブ解析でも,動脈硬化が進行していない症例ではイベントの発症抑制が認められています。 寺内 罹病期間が血糖管理による心血管イベントの発症抑制効果に影響しているわけですね。 山岸 このようなことが起こる機序についてはまだ仮説の域を出ませんが,長期間にわたって高血糖に曝されたことによって生じる「高血糖の記憶(Metabolic Memory)」が血管合併症を進展させるという説が有力です。 この仮説は「一定以上の期間にわたって高血糖に曝された個体は,血糖コントロールがその後良好になされても,血管合併症の進展を必ずしも抑えることができない」というもので,初めは実験動物の系で認められていました。 しかし最近になり,ヒトにおいても同様の現象が生じていることが1型,2型糖尿病患者を対象としたEDIC-DCCTやUKPDS 80という一連の研究から証明されています。 「高血糖を記憶」する前にできるだけ早い介入が必要 山岸 (「高血糖の記憶」はどれくらい持続するのか) EDICとUKPDS 80の結果から,10年以上残ることがうかがえます。 無作為化比較試験DCCTでは6.5年間追跡した結果,網膜症および腎症発症率は従来療法群に比べ強化療法群で有意に抑制されたものの,大血管障害の発症率に差は認められませんでした。 しかし,続いて行われた観察研究EDICでは,ほとんどの患者に強化療法がなされたにもかかわらず,両群間の網膜症,腎症の累積発症率の差は縮まらないうえに,EDIC開始11年後には旧強化療法群で大血管障害の累積発症率が57%低下しました。 すなわち,ひとたび形成された高血糖の記憶という「負の遺産」は,その後も10年以上にわたって維持されると考えられます。 山岸 (高血糖状態はできるだけ早く改善すべき) 言い換えれば,早くから強化療法を行って「遺産」を築けば,その利息を将来にわたって受け取ることができると考えられます。 最近報告されたUKPDS 80では,そうした側面を強調し,EDIC-DCCTと同様の現象を「遺産効果(Legacy effect)」という言葉で表現しています。 以上をまとめますと,ACCORDなどの試験で,明確な心血管イベント発症の抑制効果が認められなかった理由の1つには,発症早期に適切な血糖管理がなされないまま約10年が経過し,「高血糖の記憶」が形成されてしまったことにあると考えられます。 低血糖や体重増加を招かない治療戦略が必要 池田 (ACCORDなどの試験がネガティブに終わった原因) いずれの試験でも,重症低血糖の発現が多かったことが大きいと思います(図4)。 なかでも,ACCORDの発症率が特に高率でした。 同試験では強化療法群の死亡率が従来療法群に比して有意に高かったため,3年半で打ち切りになったことは皆さんよくご存じの通りです。 また,体重管理が不十分であったことも問題だったと思います。 池田 (今後の治療の在り方) まず,できるだけ低血糖を起こさせずに,血糖変動を小さくすることが必要です。 既に長期間にわたり高血糖が持続している場合や,動脈硬化が進行している場合には,時間をかけて緩徐な血糖改善を図ることが重要と思われます。 薬剤の使い方としては,インスリンを導入している人には入念な用量調節や指導を行うことが大切です。 また,インスリンやスルホニル尿素薬(SU薬)一辺倒ではなく,食後血糖の過度な上昇を抑制するα-グルコシダーゼ阻害薬(α-GI)を単独,あるいはインスリンやSU薬と併用するなどの工夫が必要です。 なお,食後の高血糖を形成する要因としてインスリン抵抗性もありますので,患者さんによってはα-GIとメトホルミンを初期から併用することも考慮してよいと思います。 いずれにしても,インスリンやSU薬に頼りすぎないことは,体重増加を避ける意味でも大切だと思います。 寺内 患者さんは血糖値が下がってくると無意識に補食をされますが,積み重なれば体重増加につながります。 したがって,低血糖を起こさない治療戦略は体重増加の抑制という面でも望ましいと言えるでしょう。 心血管イベント発症抑制のエビデンスを持つアカルボースの有用性 “高血糖の記憶のもと”AGEsの産生をアカルボースが抑制 寺内 池田先生からα-GIをもっと有効活用すべきとのお話がありましたが,特にアカルボースはα-GIのなかで唯一,心血管イベント発症抑制効果を持つことが証明されている薬剤です。 そのエビデンスの1つであるMeRIA7は,2型糖尿病患者を対象になされた7つの臨床試験のメタ解析です。それによりアカルボースは,心筋梗塞ならびにすべての心血管イベントの発症抑制に,プラセボに比して優れていることが明らかとなりました(図5)。 山岸 (アカルボースによって食後高血糖を改善することが,なぜ心血管イベントの発症抑制につながるのか) 先ほど「高血糖の記憶」についてお話ししましたが,アカルボースには,この「記憶」をつくる元凶である終末糖化産物(AGEs)を減少させる作用があるのです。 AGEsは,高血糖によって蛋白や脂質,核酸が糖化されて生じる物質であり,きわめて強い組織傷害性を有しています。 その生成過程は初期反応と後期反応に分けられますが,前者は可逆的,後者は不可逆的な反応です(図6)。 したがって,適切な血糖管理がなされれば,アマドリ化合物であるHbA1Cなど初期反応で生じる中間生成物は減少しますが,一度生成されたAGEsは排除できません。 これが「高血糖の記憶」の正体だと考えられています。 AGEsは,血管や血球系細胞に存在するAGEs受容体(RAGE)によって認識され,内皮機能障害や炎症を引き起こします(図7)。 しかも,RAGEの発現はAGEsによってup-regulateされることがわかっています。 つまり,AGEsが増加すればRAGEも増加し,両者の反応によっていっそう障害が進むことになるのです。 寺内 AGEsが存在する限り,RAGEとの悪循環が続きますね。 山岸 一連の反応を引き起こす「還元糖」のほとんどはグルコースですが,生体にはグルコース以外の還元糖も微量ながら存在しています。 その1つであるグリセルアルデヒドは,食後の代謝異常症に伴ってダイナミックに変動し,きわめて短期間でAGEsを生成することがわかっています。 しかも,グリセルアルデヒドに由来するAGEsのRAGEへの結合力は,グルコース由来のAGEsの10倍以上も強力であり,非常に強い障害性を示します。 ところが,2型糖尿病の患者さんにアカルボースを投与すると,グルコース由来の糖化反応の中間生成物であるHbA1Cには有意な変化が見られない(図8左)一方で,グリセルアルデヒド由来のAGEsレベルには有意な低下がもたらされました(図8右)。 この結果より,アカルボースは食後代謝異常症に伴うある種の毒性の強いAGEs産生を抑制し,RAGEとの結合を介した酸化ストレスの産生を抑制することによって,血管保護的に働くのではないかと考えています。 アカルボースは酸化ストレスを抑制し血管内皮機能を改善 池田 (アカルボースが酸化ストレスを抑制) 2型糖尿病の患者さんにアカルボースを投与し,投与前後の酸化ストレスマーカー(8-OHdG)の変化を調べた検討です。 その結果,尿中8-OHdG レベルは3か月で約20%も低下しました(p<0.005,対応のあるt検定)。 食後血糖およびHbA1Cレベルも有意に改善されましたが(p<0.001,対応のあるt検定),これらの変化と尿中8-OHdG低下度に有意な相関は見られませんでした。 しかし,21例という少数例での検討ですので,まだ結論を出すことはできません。 寺内 実際に酸化ストレスが抑制されるのであれば,血管内皮機能の改善が期待できると思います。 井手 心血管合併症を有する糖尿病患者さんにアカルボースを6か月投与し,血流依存性血管拡張反応(FMD)の変化を調べました。 その結果,8例中7例の方でFMDの有意な改善が認められました(p<0.05,対応のあるt検定)。 また,高感度CRPは有意に低下し(p<0.05,対応のあるt検定),8例全員に血中アディポネクチン値の増加を認めました(p<0.05,対応のあるt検定)。 なお,患者さんの体重は全く変化していませんので,アディポネクチンの上昇は肥満の改善に伴うものではありません。 したがって,やはりアカルボースにより食後代謝異常が改善され,酸化ストレスが抑制されたことが,このような目に見える形で現れたのだと思います。 寺内 アカルボースは単に食後の高血糖を改善するだけでなく,山岸先生が説明されたように,心血管代謝病の発症経路(図2)のさまざまなポイントに働きかけ,心血管イベントの発症抑制に導くと考えられます。 出典 Medical Tribune 2010.4.1 版権 メディカルトリビューン社 <関連サイト> 動脈硬化性疾患予防のための血糖管理 http://wellfrog4.exblog.jp/15017276
by wellfrog4
| 2010-10-08 00:07
| 糖尿病
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